Die Multiple Sklerose stellt keine klassische Erbkrankheit dar. Das Risiko für eine Multiple Sklerose hängt neben verschiedenen Umwelt- und Lebensstilfaktoren jedoch auch von einer Vielzahl genetischer Polymorphismen ab, die vererbt werden. Diese bislang nicht gezielt veränderbaren Polymorphismen stellen keine krankhaften Gene dar, sondern sind wahrscheinlich auch – heute teils nicht mehr gebrauchte – nützliche Anpassungen an verschiedene Umweltfaktoren und gehen vermutlich einher mit zum Beispiel einer besseren Immunreaktion gegen bestimmte Krankheitserreger, leider aber in seltenen Fällen auch gegen körpereigene Strukturen wie bei der Multiplen Sklerose. 

Autor: PD Dr. med. Markus Krumbholz, Oberarzt, Abteilung Neurologie und Schmerztherapie, Immanuel Klinik Rüdersdorf / Ärztlicher Beirat, DMSG LV Brandenburg e. V.

Es gibt Familien, in denen mehrere Familienmitglieder an einer Multiplen Sklerose erkrankt sind. Daher wird oft gefragt, ob Multiple Sklerose eine Erbkrankheit ist. Um diese Frage zu beantworten, müssen wir zunächst verstehen, was Erbkrankheiten sind und was hierbei für die Multiple Sklerose zutrifft.

Was ist die Erbsubstanz?

Ein erbliches Erkrankungsrisiko bedeutet, dass das Risiko für die Erkrankung eines Menschen von genetischen Merkmalen der Eltern abhängt, also deren Erbsubstanz. Diese ist bei Menschen, Tieren und Pflanzen in Chromosomen unterteilt, die wiederum jeweils aus Desoxyribonukleinsäure (englisch: desoxyribonucleic acid, DNA) aufgebaut sind. Die DNA besteht aus einer sehr langen linearen Abfolge von 4 Bausteinen (A, T, G, C). Die Reihenfolge dieser Bausteine in einem Abschnitt („Gen“) kodiert den Bauplan für das entsprechende Eiweiß und reguliert das Ablesen der DNA – ähnlich wie einzelne Bits in einer Computerdatei, nur dass es nicht zwei (0 und 1), sondern 4 Zeichen (A, T, G, C) gibt. Eine Veränderung in dieser Abfolge wird als Mutation bezeichnet und kann unter Umständen keine fassbaren Folgen haben oder aber die Eigenschaften oder Produktionsmenge des Eiweißes leicht verändern, bis hin zu einer kompletten Fehlfunktion eines kodierten Eiweißmoleküls. Jeder Mensch hat zwei Kopien jedes Gens, wobei je eines von der Mutter und eines vom Vater stammt, abgesehen von den Genen auf den beiden Geschlechtschromosomen. 

Was sind Erbkrankheiten?

Bei klassischen monogenen Erbkrankheiten besteht eine Mutation als seltene Variante in einem Gen, die zu einem relevant veränderten Aufbau oder einer veränderten Menge des betreffenden Eiweißes führt. Diese Mutation kann vererbt sein oder beim Kind neu auftreten. Ob diese Krankheit tatsächlich eintritt (Penetranz) und wie schwer sie verläuft (Expressivität), kann von Umweltfaktoren und dem Zusammenspiel mit anderen, nicht per se krankhaften Genen abhängen. Des Weiteren können Erbkrankheiten bereits eintreten, wenn das Gen eines Elternteils eine krankhafte Mutation aufweist (dominante Erbkrankheiten, wie zum Beispiel autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung), oder erst dann, wenn sowohl die Kopie von der Mutter als auch die vom Vater betroffen ist (rezessive Erkrankungen, zum Beispiel Mukoviszidose). All diesen Fällen ist jedoch gemeinsam, dass es eine ursächliche Genvariante gibt, die zu einer Fehlfunktion des Gens führt und die Erkrankung verursacht.

Demgegenüber abzugrenzen sind polygene Erkrankungen, bei denen es keine krankhafte Mutation in dem Sinn gibt, dass die Funktion oder Menge eines Eiweißes so stark gestört ist, dass dies allein zu einer Erkrankung führt. Vielmehr gibt es von vielen Genen verschiedene, teils sehr häufig vorkommende Varianten, die für sich genommen nicht krankhaft sind, sondern zu leicht veränderten Eigenschaften führen, die je nach Lebensumständen für das Individuum günstig oder ungünstig sind. Diese „Vielgestaltigkeit“ bei Genen nennt man Polymorphismen. 

Ist Multiple Sklerose eine Erbkrankheit?

Die Multiple Sklerose gehört zu den letztgenannten polygenen Erkrankungen. Es wurden weit über 200 Gene mit Polymorphismen beschrieben, die das Risiko für eine Multiple Sklerose erhöhen oder reduzieren können, aber nicht eine per se krankhafte Mutation aufweisen. Das größte Risiko für eine Multiple Sklerose ist HLA DRB1*15:01 – eine Variante eines Moleküls, das für die Antigenpräsentation für T-Zellen wichtig ist. Das hierdurch übertragene Risiko (Odds-Ratio 3,9)¹ kann das Auftreten einer Multiplen Sklerose jedoch bei Weitem nicht alleine erklären. Das Risiko durch jedes einzelne Gen ist also sehr klein. Durch die Vielzahl der Risikogene und deren Zusammenspiel wurde aber der genetische Gesamt-Beitrag für das Auftreten einer Multiplen Sklerose auf 30 Prozent² (teils auch auf bis zu 50 Prozent¹) geschätzt. Mechanistisch hat ein Großteil dieser mit Multipler Sklerose assoziierten Gene Funktionen für das Immunsystem – eine Tatsache, die gut zur Pathogenese passt.

Die polygene Vererbung des Risikos für eine Multiple Sklerose erinnert stark an andere polygene Erbgänge, zum Beispiel für Körpermerkmale wie die Haarfarbe und für Risiken für Bluthochdruck (> 2000 Polymorphismen). Auch die genetische Komponente des Bluthochdrucks wurde auf circa 30 bis 60 Prozent^3,4 geschätzt.

Ob es neben dieser in aller Regel polygenen Vererbung auch sehr seltene monogene MS-Erkrankungen gibt, bleibt umstritten;⁵ es scheint aber sehr seltene Fälle MS-ähnlicher Erkrankungen („Mimics“) zu geben, die monogen vererbt werden.⁶

Der neben dem genetischen Risiko verbleibende restliche, eher größere Anteil des Risikos, an einer Multiplen Sklerose zu erkranken, wird durch Umweltfaktoren erklärt.¹ Hierzu gehören zum Beispiel eine frühere EBV-Infektion, Rauchen, Fettleibigkeit, Mangel an Sonnenlicht/Vitamin D und vermutlich auch die Zusammensetzung der Darmflora. Im Gegensatz zu den genetischen Polymorphismen sind diese Umweltfaktoren zum Teil beeinflussbar.

Wie kam es zu solchen Risikogenen?

Polymorphismen beruhen auf initialen Mutationen, die sich in ihrem Nutzen bewähren konnten. Je nach Ausmaß von Vor- und Nachteilen, die die Mutation mit sich bringt, sowie je nach Alter, in dem diese Vor- und Nachteile auftreten, konnten sich Mutationen durchsetzen und in der Häufigkeit zunehmen. Vorteile könnten unter anderem darin bestanden haben, Infektionen besser zu überstehen, selbst wenn das Risiko für eine „Nebenwirkung“ wie eine MS stieg, dies aber für die Familie nicht bedrohlich war oder unter anderen Umweltbedingungen und Risikofaktoren nicht zum Tragen kam.

Kürzlich wurde ein Beispiel gefunden, wie es vor circa 2000 bis 5000 Jahren zur Entstehung und Ausbreitung von Risikogenvarianten für die Multiple Sklerose kam². Archäologische Spuren der Jamnaja, eines technologisch fortschrittlichen nomadischen Hirtenvolkes, konnten genetisch untersucht werden. Die Ergebnisse zeigen, dass sich die entstehenden Risikogenvarianten für eine Multiple Sklerose mit der Wanderungsbewegung von der pontokaspischen Steppe nach Nordeuropa verbreiteten. Ebenso gibt es Hinweise, dass diese Menschen mit den heute als Risikovarianten eingestuften Mutationen damals durch diese Varianten besser vor verschiedenen Infektionserkrankungen geschützt waren. Diese Wanderungsbewegung erklärt einen Teil der noch heute nachweisbaren geographischen Unterschiede der Häufigkeit der Multiplen Sklerose.

Wie hoch ist das Risiko, an einer Multiplen Sklerose zu erkranken, wenn Verwandte betroffen sind?

In der Gesamtbevölkerung liegt das Risiko, an einer Multiplen Sklerose zu erkranken, in Deutschland bei circa 0,3 Prozent. Das Risiko, an einer MS zu erkranken, steigt, wenn enge Familienmitglieder bereits erkrankt sind und hängt dann vom Verwandtschaftsgrad des bereits betroffenen Familienmitglieds ab. Die genauen empirischen Risikoangaben schwanken etwas zwischen den Studien. Am höchsten ist das Risiko (circa 30 Prozent) für einen eineiigen Zwilling, der (nahezu) 100 Prozent genetisch identisch ist. Bei einem Verwandten ersten Grades (zum Beispiel ein Elternteil, nicht eineiiges Geschwisterkind; DNA circa 50 Prozent identisch) beträgt das Risiko circa 3 Prozent. Sind beide Elternteile betroffen, steigt das Risiko für ein Kind auf 6 bis 12 Prozent. Bei Verwandten zweiten Grades (25 Prozent DNA-Gleichheit) sinkt das Risiko auf circa 1 Prozent.^7,8 Selbst wenn ein nahes Familienmitglied an einer Multiplen Sklerose erkrankt ist, liegt das Erkrankungsrisiko in den meisten Konstellationen also deutlich unterhalb des Risikos bei monogenetischen Erkrankungen. 

Referenzen

1. Balcerac, A. & Louapre, C. Genetics and familial distribution of multiple sclerosis: A review. Rev. Neurol. (Paris)178, 512–520 (2022).

2. Barrie, W. et al. Elevated genetic risk for multiple sclerosis emerged in steppe pastoralist populations. Nature625, 321–328 (2024).

3. Stölting, G., Tran Vo, K. N., Haus, J. & Scholl, U. I. The genetics of hypertension. Nat. Rev. Nephrol.22, 137–151 (2026).

4. Keaton, J. M. et al. Genome-wide analysis in over 1 million individuals of European ancestry yields improved polygenic risk scores for blood pressure traits. Nat. Genet.56, 778–791 (2024).

5. Patsopoulos, N. A. Genetics of Multiple Sclerosis: An Overview and New Directions. Cold Spring Harb. Perspect. Med.8, a028951 (2018).

6. Mandler, J. M. et al. Uncovering genetic mimics in multiple sclerosis: A single-center clinical exome sequencing study. Mult. Scler. J. - Exp. Transl. Clin.10, (2024).

7. Limmroth, V. 1.2 Genetik der Multiplen Sklerose. Therapieleitfaden Multiple Sklerose (Thieme Verlag, 2003). doi:10.1055/b-0033-769.

8. Zuvich, R., McCauley, J., Pericak-Vance, M. & Haines, J. Genetics and Pathogenesis of Multiple Sclerosis. Semin. Immunol.21, 328–333 (2009).